Inactivation du chromosome X

L'inactivation du chromosome X est un processus à partir duquel un des deux chromosomes X de la femelle mammifère est inactivé.



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L'inactivation du chromosome X est un processus à partir duquel un des deux chromosomes X de la femelle mammifère est inactivé. Exemple : les chattes à 3 couleurs, dites Écaille de tortue.

L'inactivation est réalisée par la non- de l'hétérochromatine du chromosome X inactif. Elle a lieu car la femelle mammifère possède deux chromosomes X, et le mâle un seul. Or ce chromosome, contrairement au chromosome Y, possède de nombreux gènes impliqués dans le fonctionnement des cellules. Sans l'inactivation, la femelle produirait par conséquent deux fois plus de certaines protéines que le mâle. Le choix du chromosome X se fait au hasard juste après l'implantation de la blastula dans la paroi utérine. L'inactivation est réalisée au hasard chez la majorité des mammifères,  ; dans le cas spécifiques des marsupiaux[1], elle est appliquée seulement au X paternel.

Historique

En 1959, Susumu Ohno[2] a démontré que les deux chromosomes X des mammifères était différents : l'un ressemble aux autosomes et l'autre est condensé et hétérochromosome. Cette découverte suggère que l'un des chromosomes subit l'inactivation. En 1961, Mary F. Lyon[3] proposa l'inactivation d'un des chromosomes de la femelle au hasard, ce que expliquait le phénotype tacquis des souris femelles hétérozygotes pour les gènes de la couleur de la fourrure. L'hypothèse Lyon explique aussi que l'une des copies du chromosome X dans les cellules femelles soit extremement condensé, et que les souris avec uniquement une copie du chromosome X se développent en femelles fertiles. Ernest Beutler, étudiant les femelles homozygotes déficientes en G6PD, suggéra indépendamment qu'il y a deux populations de cellules érythrocytes chez ces personnes : des cellules déficientes et des cellules normales.

Minutage

Toutes les cellules de souris subissent une inactivation précoce du chromomsome X paternel chez l'embryon aux stades deux ou quatre cellules. Les tissus extræmbryonnaires (qui donneront le placenta et les autres tissus de soutien de l'embryon) conservent cette inactivation, quoique seul le chromosome X maternel ait été activé dans ces tissus.

Dans le blastocyste primaire, cette inactivation est réversible dans les cellules endodermiques (qui donneront l'embryon), et le chromosome inactif est réactivé. Par la suite, chacune de ces cellules inactivent au hasard et indépendamment une copie d'un chromosome. Le processus d'inactivation est irreversible pendant toute la durée de vie de la cellule. Donc, les descendants de ces cellules auront le même X inactivé que celui de la cellule-mère. Cela conduit à une mosaique si une femelle est hétérozygote pour un gène lié à X, ce qui peut être observé chez les chats au pelage de plusieurs couleurs.

L'inactivation du chromosome X est réversible pour les cellules de la lignée germinale.

Sélection des chromomsomes X actifs

Les femelles normales possèdent deux chromosomes X, et dans l'ensemble des cellules un des chromosomes X est actif (désigné Xa) et l'autre inactif (désigné Xi). Cependant, les études portant sur les individus possédant un chromosome X supplémentaire montrent que les cellules avec d'avantage de deux chromosomes X possèdent un seul Xa, et que les autres chromosomes X sont inactifs. Cela indique que l'état par défaut du chromosome X chez les femelles est l'inactivation, mais un des chromosomes X est toujours choisi pour rester actif.

L'hypothèse est posé qu'il existe un facteur de blocage qui se lie au chromosome X et empêche son inactivation. Le facteur de blocage serait limitant : une fois la molécule de blocage liée au chromosome X, l'autre X n'est pas protégé contre l'inactivation. Cette hypothèse est renforcée par l'existence d'un seul Xa dans les cellules possédant plusieurs chromosomes X, et par l'existence de deux Xa dans les lignées cellulaires possédant deux fois plus d'autosomes que les lignées normales. Les séquences du centre d'inactivation de X (XIC), localisé sur le chromosome X, contrôle l'inactivation du chromosome X. Le facteur de blocage lierai les séquence du XIC.

Composant chromosomique

Le XIC du chromosome X est suffisant et indispensable pour causer l'inactivation du chromosome X. Les translocations des chromosomes provoquant le déplacement du XIC sur un autosome amènent à l'inactivation de l'autosome, et le chromosome X ayant perdu son XIC n'est pas inactivé. Le XIC contient deux gènes traduit en ARN non-codant : Xist et Tsix, tous deux impliqués dans l'inactivation du chromosome X. XIC contient aussi des sites de liaison pour des protéines de régulation, connues et inconnues.

ARN Xist et Tsix

Le gène Xist (transcript spécifique du Xi, ou X inactive specific transcript) produit un ARN non traduit (il ne code pas une protéine) de 17 kilobases. Le Xi produit l'ARN Xist, qui le recouvre, tandis que son expression est réprimée à partir du Xa. Le chromosome X sans Xist ne peut pas être inactivé. De même si on greffe un gène Xist sur un autre chromosome il sera inactivé.

Avant l'inactivation, les deux chromosomes X produisent l'ARN Xist en petite quantité. Durant le processus d'inactivation, le futur Xa stoppe la production de cet ARN tandis que Xi l'augmente énormément. Sur le futur Xi, l'ARN Xist recouvre progressivement le chromosome et induit son inactivation

Tout comme Xist, le gène Tsix, produit un ARN non traduit à partir du brin complémentaire au gène Xist : c'est un gène antisens à Xist. Tsix est un inhibiteur de Xist : un chromosome X portant une mutation qui abolit l'expression de Tsix est toujours inactivé.


Notes
  1. Marsupiaux dont l'X inactivé est toujours le X paternel
  2. (en) Susumu Ohno (1928 - 2000)
  3. Mary Frances Lyon (née le 15 mai 1925) est une généticienne anglaise, à la retraite depuis 1990, voir (en) Mary F. Lyon

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La version présentée ici à été extraite depuis cette source le 17/09/2009.
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