Myc

Myc est un proto-oncogène qui est sur-exprimé dans les cancers humains. Lorsqu'il est soumis à des mutations ou à une sur-expression, il stimule la prolifération des cellules et se conduit comme un oncogène.



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Physiopathologie en cancérologie - Génétique

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Stucture cristalline de c-Myc

Myc (c-myc) est un proto-oncogène qui est sur-exprimé dans les cancers humains. Lorsqu'il est soumis à des mutations ou à une sur-expression, il stimule la prolifération des cellules et se conduit comme un oncogène. Le gène MYC produit un qui régule l'expression de 15% de l'ensemble des gènes[1] en se liant aux séquences Enhancer Box (les E-boxes) et en recrutant des enzymes capables d'acétyler les acides aminés lysine des histone (histone acetyltransferase). Myc appartient à la famille de facteur de transcription myc, qui contient aussi les gènes n-myc et l-myc.

Découverte

Le gène MYC fut découvert pour la première fois dans des patients atteints du lymphome de Burkitt. Dans cette maladie, des cellules cancéreuses sont sujettes à des translocations de chromosomes, surtout sur le Chromosome 8 humain. En clonant les parties des chromosomes fusionnés, il a été mis en évidence un gène qui était comparable à l'oncogène viral myelocytose (v-myc). C'est pour cela que ce nouveau gène cellulaire fut appelé c-Myc.

Structure

Myc appartient à la famille des facteurs de transcription myc, qui contient aussi les gènes n-myc et l-myc. Cette famille contient un domaine de fixation à l'ADN de type hélice-boucle-hélice (HBH) ainsi qu'un domaine de type leucine zipper (LZ). Myc peut par conséquent, grâce à son domaine HBH, se lier à l'ADN, alors que le domaine LZ lui permet une dimérisation avec son partenaire Max, un autre facteur de transcription HBH.

Fonction moléculaire

La protéine myc est un qui active l'expression de la plupart de gènes. Il se lie a des séquences consensus (séquences Enhancer Box ou E-Boxes) et permet le recrutement d'enzymes capables d'acétyler les lysines des protéines histone. Myc est aussi un répresseur de transcription. En liant le facteur de transcription Miz-1 et en déplaçant le co-activateur p300, il limite l'expression des gènes cibles Miz-1.

Myc est activé grâce à divers signaux mitogéniques comme Wnt, les protéines Sonic hedgehog (ou Shh), ou encore les facteurs de croissance épidermique. En modifiant l'expression de ses gènes cibles, l'activation de Myc donne lieu à nombreux effets biologiques. Le premier à être découvert fut sa capacité de stimulation de la prolifération cellulaire. Myc joue aussi un rôle particulièrement important dans la régulation de la croissance cellulaire, l'apoptose, la différentiation cellulaire, et l'auto-recrudescence des cellules souches. L'expression accrue de myc entraîne souvent une instabilité génétique, qui pourrait être liée à un effet direct de cette protéine sur la réplication de l'ADN.

Modèles animaux

Au cours de la découverte du gène Myc, il a aussi été découvert que les chromosomes qui effectuent une translocation du chromosome 8 contenaient des gènes d'immunoglobuline. Les séquences d'ADN nommées enhancers qui stimulent normalement l'expression de sgènes d'anticorps, stimulent désormais la surexpression du proto-oncogène Myc dans les cellules de lymphomes. Pour étudier le mécanisme de tumorigénèse (la formation de la tumeur) dans le lymphome de Burkitt en reproduisant les schémas de surexpression dans ces cellules cancéreuses, des souris transgéniques furent crées. Le gène Myc fut positionné dans ces souris sous le contrôle des séquences enhancers des chaînes lourdes des immunoglobuline M. Le principal effet observé fut la naissance de lymphomes. Plus tard, pour étudier les effets de Myc sur les autres types de cancers, des souris transgéniques où la surexpression de Myc fut induite dans différents tissus (foie, poitrine). L'ensemble des souris développèrent des tumeurs dans les tissus ciblés. Myc est par conséquent un inducteur particulièrement fort de tumeurs.

Références
  1. Gearhart J, Pashos EE, Prasad MK, Pluripotency Redeux -- advances in stem-cell researcg, N Engl J Med 357 (15)  :1469

Bibliographie

  • Ruf IK, Rhyne PW, Yang H, et al. , «EBV regulates c-MYC, apoptosis, and tumorigenicity in Burkitt's lymphoma. », dans Curr. Top. Microbiol. Immunol. , vol.  258, 2002, p.  153-60 [lien PMID] 
  • Lüscher B, «Function and regulation of the transcription factors of the Myc/Max/Mad network. », dans Gene , vol.  277, no 1-2, 2001, p.  1-14 [lien PMID]
  • Hoffman B, Amanullah A, Shafarenko M, Liebermann DA, «The proto-oncogene c-myc in hematopoietic development and leukemogenesis. », dans Oncogene, vol.  21, no 21, 2002, p.  3414-21 [lien PMID lien DOI] 
  • Pelengaris S, Khan M, Evan G, «c-MYC : more than just a matter of life and death. », dans Nat. Rev. Cancer , vol.  2, no 10, 2002, p.  764-76 [lien PMID lien DOI] 
  • Nilsson JA, Cleveland JL, «Myc pathways provoking cell suicide and cancer. », dans Oncogene, vol.  22, no 56, 2004, p.  9007-21 [lien PMID lien DOI] 
  • Dang CV, O'donnell KA, Juopperi T, «The great MYC escape in tumorigenesis. », dans Cancer Cell, vol.  8, no 3, 2005, p.  177-8 [lien PMID lien DOI] 
  • Dang CV, Li F, Lee LA, «Could MYC induction of mitochondrial biogenesis be linked to ROS production and genomic instability?», dans Cell Cycle , vol.  4, no 11, 2007, p.  1465-6 [lien PMID] 
  • Denis N, Kitzis A, Kruh J, "et al", Oncogene 1991 6 (8)  :1453-7.
  • Dominguez-Sola D, Ying CY, Grandori C, "et al", Nature 2007 26;448 (7152)  :445-51

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