Oncogène

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Définitions :

• Gène qui provoque ou facilite la naissance de tumeurs (source : fr.wiktionary)
• qui peut être responsable d'un cancer. Une partie des virus HPV (human papilloma virus) sont oncogènes et peuvent être responsables du ... (source : docteur-benchimol)

Les oncogènes sont une des trois grandes catégories de gènes associées aux pathologies cancéreuses. Ce sont des gènes qui déclenchent une prolifération désordonée des cellules.

Introduction

Notre organisme se compose d'environ 10¹⁴ cellules réparties dans plus de 200 types cellulaires différents qui composent les tissus (cellules sanguines, nerveuses, germinales... ). La prolifération cellulaire au sein de ces tissus est rigoureusement contrôlée au cours de notre vie ; certaines cellules (les neurones) ne nécessitant pas un renouvellement constant, d'autres étant perpétuellement en cours de multiplication (cellules sanguines ou de la peau). Le contrôle de cette multiplication cellulaire normale se fait par l'intermédiaire d'un équilibre permanent entre facteurs activateurs (stimulateurs de la division cellulaire) et facteurs inhibiteurs (freins de la division cellulaire). Toute altération de cet équilibre, ou homéostasie cellulaire, peut faire pencher la balance soit du côté inhibiteur, dans ce cas la cellule meurt et disparaît, soit du côté activateur et la cellule se divise de façon incontrôlée et peut donner naissance à un cancer.
De manière schématique, on peut faire une ressemblance entre une voiture et une cellule. Quand les dispositifs qui contrôlent l'accélérateur et les freins de la voiture sont en bon état, celle-ci va par conséquent pouvoir avoir une vitesse de croisière idéalement contrôlée. Une voiture dans laquelle l'accélérateur serait activé en permanence ou bien ayant une absence totale de frein est par conséquent lancée dans une course folle qui ne peut plus être arrêtée sauf par une catastrophe ! Dans les cellules cancéreuses, cela se passe précisément de la même façon.

Il y a trois grandes catégories de gènes associés aux pathologies cancéreuses : les oncogènes (cet article), les gènes suppresseur de tumeurs et les gènes de Réparation de l'ADN.

Les proto-oncogènes sont les régulateurs positifs de la prolifération cellulaire (les accélérateurs). Ils deviennent hyper-actifs et leur modification (en oncogène) est dominante car il suffit qu'une des deux copies du gène soit modifiée. On a identifié aujourd'hui plus de 100 proto-oncogènes. Les plus connus sont les gènes Ha-ras, myc, ou abl.

La seconde catégorie comprend les gènes suppresseurs de tumeurs qui sont des régulateurs négatifs de la prolifération cellulaire (les freins).

Il existe aussi les gènes de réparation qui sont capables de détecter et de réparer les lésions de l'ADN qui ont modifié les oncogènes ou les gènes suppresseurs de tumeur. Ces dispositifs de réparation sont aussi inactivés dans les cellules cancéreuses.

Les cancers sont des pathologies génétiques c'est-à-dire qu'ils ont pour origine une modification quantitative et/ou qualitative des gènes décrits ci-dessus. Comme il s'agit d'altérations génétiques somatiques qui ne sont présentes que dans le tissu malade, la majorité des cancers ne sont par conséquent pas héréditaires. Les cancers familiaux (10% des cancers humains) sont associés à une altération constitutionnelle (ou germinale) d'un gène. Cette altération est par conséquent présente dans l'ensemble des cellules de notre organisme, gamètes incluses, elle peut par conséquent être transmise à la descendance.

Les oncogènes

L'espèce humaine possède 23 paires de chromosomes (tous les gènes sont par conséquent présent à l'état de deux copies par cellules à l'exception des cellules germinales et on fait abstraction des chromosomes sexuels X et Y). L'altération d'une copie d'un proto-oncogène produit une protéine dont l'activité change fortement de celle du produit normale (par exemple expression particulièrement augmentée ou encore présence du produit dans des cellules innappropriés). Cette protéine mutée stimule de façon constante la division cellulaire qui ne sera plus régulée normalement. Cette altération est dite dominante car la production de protéine altérée par une seule des deux copies du proto-oncogène est indispensable et suffisante pour altérer sa fonction

Un peu de sémantique et d'histoire pour ne pas être perdu

La transformation cellulaire correspond au passage d'une cellule eucaryote normale vers un état cancéreux. À ne pas confondre avec la transformation bactérienne qui est un phénomène particulièrement différent.

Les termes c-onc et v-onc ont été les premiers à être utilisés. V-onc (oncogène viral) correspond à une séquence d'ADN (un gène le plus souvent) porté par un rétrovirus transformant (Virus a ARN). Cette séquence v-onc est responsable du pouvoir de cancérisation du rétrovirus. Quand D. Stehelin et collaborateurs ont montré en 1976 que ces séquences v-onc correspondent a des gènes cellulaires que le virus a modifié et incorporé dans son génome, ces gènes cellulaires ont été appelés c-onc (oncogène cellulaire ou proto-oncogène). Ces rétrovirus sont spécifiques des animaux (souris poulet ou autre). Aucun rétrovirus associé à une séquence v-onc n a été mis en évidence dans une tumeur humaine. L'analyse de ces rétrovirus ont permis d'isoler de nombreux v-onc et par conséquence d'identifier leurs équivalents cellulaires c-onc. Par la suite, l'analyse génétique plus détaillée des tumeurs humaines a permis de mettre en évidence les faits suivants :

• La plupart des cancers humains ne sont pas dus à des rétrovirus
• La transformation cancéreuse est due à une altération accidentelle de gènes cellulaires dont certains sont les c-onc identifié chez les rétrovirus animaux ;
• Tous les c-onc identifiés chez les rétrovirus ne sont pas associés à des cancers chez l'homme ;
• De nouveaux oncogènes ont été identifiés dans les tumeurs humains sans avoir d'équivalent v-onc dans les rétrovirus. De manière globale, on appelle «oncogène cellulaire» toute séquence d'ADN dont la modification qualitative ou quantitative conduit à la transformation cellulaire.

Oncogènes et cancers

En général, on considère qu'il existe trois grand types de modifications génétiques qui peuvent altérer un proto-oncogène : les mutations, les translocations et les augmentcations géniques. Dans l'ensemble des cas, on obtient un produit hyperactif qui stimule la division cellulaire de sorte qu'elle échappe à la régulation normale.

• Les mutations sont des évènements ponctuels qui peuvent changer l'une des bases de l'ADN du gène. Cette modification change l'information génétique et la protéine synthétisée à partir de ce gène est modifiée. Un des proto-oncogènes mutés dans les cancers humains est le gène H-ras. Sous sa forme normale (non mutée), la protéine H-ras stimule la multiplication cellulaire seulement quand elle reçoit un signal de prolifération. Sous sa forme mutée, le gène H-ras code une protéine qui stimule la multiplication cellulaire indépendamment de tout signal.

• Les augmentcations géniques correspondent à l'augmentation du nombre de copies d'un proto-oncogène. Dans les cellules de neuroblastomes, on retrouve plusieurs centaines de copies du gène N-myc tandis qu'il devrait n'y avoir que deux copies. Cette augmentcation aboutit à une surproduction de la protéine myc qui active continuellement la division cellulaire. De même l'augmentcation du gène erbB2 est fréquente dans les cancers du sein.

• Les translocations chromosomiques sont des modifications de notre génome qui correspondent à des remaniements importants de nos chromosomes. Généralement, dans les translocations réciproques, un fragment de l'un de nos chromosomes est transféré sur un autre chromosome et vice-versa. Cet évènement peut générer deux types de modifications. Des modifications quantitatives car la translocation change totalement l'environnement génétique des gènes présents sur les fragments de chromosome et dérègle leur expression. Il peut y avoir aussi des modifications qualitatives car la translocation peut génèrer la synthèse de protéines ayant des fonctions aberrantes. Les translocations sont particulièrement habituelles dans les leucémies. Les cas les plus connus sont ceux de la Leucémie Myéloïde Chronique avec une translocation systématique entre les chromosomes 9 et 22 ou la translocation entre les chromosomes 14 et 18 dans les lymphome s folliculaires. Dans cette dernière, le gène important qui est en cause dans le processus cancéreux s'appelle bcl-2 et il est localisé normalement sur le chromosome 18. Ce gène est responsable de la synthèse d'une protéine qui est un inhibiteur de l'apoptose, la mort cellulaire programmée. Dans les lymphocytes B normaux, ce gène n'est pas exprimé et les cellules sont dans un parfait équilibre entre la multiplication des cellules et leur disparition. Lors de la translocation, le gène bcl-2 est surexprimé, ce qui conduit à une forte résistance des cellules à l'apoptose. Contrairement au cas précédant, dans lequel le gène doit être lui-même altéré pour acquérir un pouvoir oncogène, dans ce cas c'est le niveau d'expression du gène qui est modifié. Ce n'est pas le cas de l'ensemble des translocations. Dans la leucémie myéloïde chronique, la translocation génère un produit aberrant qui active continuellement la division cellulaire.

Les différents oncogènes

Le premier oncogène viral, le gène v-SRC du virus du sarcome de poulet découvert par Rous en 1911, fut cloné en 1975. L'étude des oncogènes viraux (v-onc) a permis de caractériser leurs équivalents cellulaires normaux les proto-oncogènes (c-onc).

(*) seuls les cancers les plus habituels sont indiqués (**) seules les modifications les plus habituelles sont indiquées

les oncogènes cellulaires comme c-fos, c-src, c-jun (et autres) dont l'association avec des cancers humains n'est pas formellement avérée ne sont pas inclus dans cette liste. De nombreux oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs isolés chez l'animal ne sont pas associés a des pathologies cancéreuses chez l'homme.

Les oncogènes : des cibles pour le developpement de nouvelles thérapies

Les oncogènes sont des cibles privilégiées pour le développement de nouvelles molécules anticancéreuses. Les oncogènes ayant un effet activateur sur la prolifération cellulaire, il semble logique de penser que leur inhibition pourrait avoir un effet anticancéreux. D'autre part, de nombreux oncogènes étant différents comparé aux proto-oncogènes des cellules normales (formes mutées, protéines de fusion) on peut penser que seules les cellules tumorales seront ciblées par ces nouvelles molécules. Parmi les milliers de molécules qui ont été développées par les laboratoires de recherche et l'industrie pharmaceutique, seule une poignée est aujourd'hui utilisée de manière systématique en thérapie anticancéreuse.

L'exemple le plus marquant de cette stratégie thérapeutique a été le développement du STI571 (Glivec® ou Imatinib), une molécule qui inhibe particulièrement l'oncogène Bcr-Abl qui est retrouvé dans près de 100% des Leucémies Myéloïdes Chroniques. Par la suite, il a été découvert que cette molécule a aussi une activité thérapeutique particulièrement efficace vis-à-vis des tumeurs de type tumeurs stromales gastro-intestinales (voir page sur sarcome des tissus mous), qui étaient particulièrement résistantes à toute autre thérapie jusqu désormais. Dans ce cas, l'oncogène ciblé est c-kit À l'heure actuelle, les progrès de la modélisation moléculaire et du criblage de molécules chimiques à haut débit laisse espérer la possibilité du développement de nouvelles molécules thérapeutique pour les années qui viennent.